北京基因组所（国家生物信息中心）相助揭示古病毒复生驱动程序性脑衰老
额叶是与认知和行为控制有关的大脑重要组成部分。随着年龄增长，额叶功效逐渐退化，其神经解剖学和神经生理学变革是研究额颞叶痴呆和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的基础。然而，认知老化先于神经退行性疾病表征数年泛起，这对人类认知减损的早期诊断和治疗提出了巨大挑战。别的，由于额叶衰老及其神经元变性涉及庞大的细胞结构和功效变革，加之细胞在表观遗传和基因表达平分子调控水平的庞大性，使得目前对驱动灵长类额叶衰老的细胞和分子机制的认知还很是有限，严重制约了针对脑衰老及神经退行性疾病的临床评估与干预战略开发。
6月1日，pg电子官网（国家生物信息中心）张维绮研究组、pg电子官网动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组联合首都医科大学宣武医院王思研究组相助在Cell Reports杂志在线宣布题为Nuclear lamina erosion-induced resurrection of endogenous retroviruses underlies neuronal aging的研究论文。该研究首次系统地解析了灵长类额叶衰老陪同的组织转录组、单核转录组、卵白质组及全基因组DNA甲基化条理的多维改变，进而利用神经病理学检测体系和体外人类神经元衰老模型，提出核纤层（Nuclear lamina）磨损引起异染色质（Heterochromatin）松弛以及基因组内源性逆转录病毒（Endogenous Retrovirus, ERV）复生，激活细胞天然免疫通路并诱导神经元衰老和炎症的理论，并据此生长可延缓神经元衰老的新型干预战略，为掘客额叶衰老及相关退行性疾病的早期预警标记物和潜在干预靶标提供了重要依据。
研究人员对食蟹猴额叶的衰老历程进行了系统的解析，发明衰老神经元中核纤层磨损（如B型Lamin卵白的减少）和异染色质的缺失可导致基因组中ERV转录激活并表达出病毒卵白，进而形成病毒颗粒。在衰老神经元的胞浆中，ERV的反转录产品通过激活cGAS-STING天然免疫通路进而诱发神经元的衰老和炎症反应。研究人员还建立了人类胚胎干细胞衍生的神经元体外衰老模型，并基于此验证了核纤层卵白Lamin B1和Lamin B2的缺失及其诱导的ERV复生是神经元衰老级联反应中的起始事件。进一步，研究人员通过生长基于靶向ERV或cGAS通路的siRNA基因缄默体系，实现了对人神经元衰老的抑制。最后，研究发明抗艾滋病药物阿巴卡韦可以通过抑制ERV逆转录酶，有效抑制人类神经元的衰老。别的，口服阿巴卡韦的老年小鼠也体现出额叶神经元衰老的延缓及认知能力的改善。
ERV病毒颗粒（Retrovirus-like particle, RVLP）在衰老的人类神经元中聚集
该研究系统揭示了介导灵长类额叶衰老及认知功效减退的新型分子通路，为人类脑衰老及神经退行性疾病的科学评估和预警提供了新型的生物标记物，并为生长干预脑衰老及神经退行性疾病的靶向药物涤讪了理论基础。在技术方面，研究综合运用多条理组学、人类胚胎干细胞衍生的神经元模型、基因缄默和免疫学成像等技术，捕获了ERV古病毒的复生、反转录和激活天然免疫通路等生物学历程，开创了人类脑衰老研究的新视角；在转化医学方面，研究以ERV古病毒复生周期的差别环节为靶标开发出多样化的神经衰老干预技术，为脑衰老相关疾病的防治提供了全新的战略。
核纤层磨损诱导的内源性逆转录病毒复生驱动神经元衰老的机制与干预战略
pg电子官网动物研究所博士研究生张慧、pg电子官网（国家生物信息中心）博士研究生李嘉明、北京大学第三医院于洋研究员、pg电子官网（国家生物信息中心）任捷研究员、天津医科大学总医院刘强教授和首都医科大学隶属北京天坛医院保肇实副教授为文章的并列第一作者。pg电子官网动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员、pg电子官网（国家生物信息中心）张维绮研究员及首都医科大学宣武医院王思研究员为文章的配合通讯作者。
论文链接
